3月4日，映恩生物制藥（蘇州）有限公司１類新藥「注射用DB-1303」被CDE納入突破性治療品種，用于治療既往免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療期間或治療后進(jìn)展的晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER2表達(dá)（免疫組化[IHC] 3+、IHC 2+、IHC 1+）子宮內(nèi)膜癌。

       DB-1303是映恩生物基于其獨(dú)創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新一代HER2靶向ADC，由抗HER2單克隆抗體、可剪切連接子和專有的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑P1003（DB-1303具有抗腫瘤活性強(qiáng)、安全性好和治療指數(shù)寬等特點(diǎn)）組成。

       2023年12月，DB-1303被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。而FDA此舉是基于DB-1303治療HER2表達(dá)晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1/2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       該研究子宮內(nèi)膜癌隊(duì)列共入組32例患者，其中90.6%仍在接受治療，既往治療線數(shù)的中位數(shù)為2。已公布的研究結(jié)果顯示：在17例接受7.0mg/kg或8.0mg/kg劑量DB-1303治療的可評(píng)估患者中，總體客觀緩解率（ORR）為58.8%，疾病控制率（DCR）為94.1%。安全性方面，研究中最常見(jiàn)的TEAE包括惡心、嘔吐和疲乏，未觀察到導(dǎo)致永 久停藥的TEAE以及與研究藥物相關(guān)的SAE。

       此次DB-1303被CDE納入突破性治療品種，將加速其子宮內(nèi)膜癌適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)的進(jìn)程。此外，DB-1303還被開(kāi)發(fā)用于治療乳腺癌，包括既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的HER2陽(yáng)性不可手術(shù)切除/轉(zhuǎn)移性乳腺癌、接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HER2低表達(dá)、激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       HER2靶向ADC進(jìn)展

       HER2是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，目前全球已獲批3款HER2靶向ADC，即Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)、Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）和維迪西妥單抗（RC48）。

       Kadcyla是羅氏開(kāi)發(fā)的一款A(yù)DC，由HER2靶向赫賽汀與微管蛋白抑制劑美 坦新（DM1）通過(guò)穩(wěn)定的不可剪切連接子MCC連接而成。目前，Kadcyla已獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥：既往接受過(guò)赫賽汀及一種紫衫類藥物治療的HER2陽(yáng)性、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（2013.02）；接受新輔助（術(shù)前）治療后存在殘留浸潤(rùn)性疾病的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌（eBC）患者的輔助（術(shù)后）治療（2019.05）。

       Enhertu是第一三共與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的新一代ADC，由4肽鏈接子、HER2靶向人源化單抗trastuzumab（曲妥珠單抗）和拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）偶聯(lián)而成。目前，該藥已在美國(guó)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥：既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療失敗的、HER2陽(yáng)性、局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界部腺癌的成人患者（2021.01）；既往在轉(zhuǎn)移性、新輔助治療或輔助治療時(shí)，接受抗HER2治療期間或治療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者（2022.05）；在轉(zhuǎn)移性疾病階段既往接受過(guò)系統(tǒng)化療，或在輔助化療期間或完成輔助化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的，不可切除的或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者（2022.08）；既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的HER2突變、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者（2022.08）。此外，Enhertu用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性（免疫組化[IHC] 3+）實(shí)體瘤成年患者的sBLA正在美國(guó)接受優(yōu)先審查。

       維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物開(kāi)發(fā)的一款HER2靶向ADC，2021年6月被NMPA批準(zhǔn)用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），2022年1月被NMPA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)系統(tǒng)化療、HER2表達(dá)為免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

       這幾款藥物中，Enhertu表現(xiàn)最 佳，不僅獲批適應(yīng)癥最多，銷售額也最高，2023約為25.66億美元。值得一提的是，2023年Enhertu銷售額反超Kadcyla，Kadcyla 2023年銷售額約為19.66億瑞士法郎（約為22.22億美元）。作為首 個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)ADC，維迪西妥單抗市場(chǎng)表現(xiàn)也不錯(cuò)，2022年銷售額為4.12億元。

       此外，目前全球還有多款HER2靶向ADC處于臨床后期，如Byondis的SYD985、科倫博泰的A166、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811、石藥集團(tuán)的DP303c（SYA1501）。

       SYD985是Byondis利用其專有的基于duocarmazine的連接子藥物技術(shù)（LD）平臺(tái)ByonZine開(kāi)發(fā)的新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗和可切割的linker-drug纈氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）組成。遺憾的是，2023年5月，該藥用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的生物制品許可申請(qǐng)慘遭FDA拒批。

       A166是科倫博泰研發(fā)的HER2靶向ADC。2022年ASCO年會(huì)公布的A166針對(duì)經(jīng)多線治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的1期劑量擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)顯示：4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）達(dá)73.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12.3個(gè)月。2023年5月，A166治療既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的上市申請(qǐng)獲CDE受理。

       SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HER2靶向ADC，目前已進(jìn)入3期臨床。值得一提的是，SHR-A1811五項(xiàng)適應(yīng)癥被CDE納入突破性的治療品種：HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌；既往經(jīng)奧沙利鉑、氟尿嘧啶和伊立替康治療失敗、HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌；既往至少一線抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。

       DP303c（SYA1501）是由石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)開(kāi)發(fā)的ADC，由一個(gè)對(duì)HER2有高度選擇性的抗體和細(xì)胞毒素MMAE偶聯(lián)而成，被開(kāi)發(fā)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、卵巢癌等。2021年1月，該藥對(duì)比T-DM1治療HER2陽(yáng)性且既往經(jīng)曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性的3期臨床研究啟動(dòng)。

       總結(jié)

       HER2是腫瘤藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，也是ADC研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，HER2靶向ADC已取得不錯(cuò)進(jìn)展，獲批藥物數(shù)量達(dá)三款，獲批適應(yīng)癥覆蓋乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌。此外，全球還有多款HER2靶向ADC進(jìn)入臨床后期。值得一樣的是，我國(guó)藥企在HER2靶向ADC領(lǐng)域的表現(xiàn)也是可圈可點(diǎn)，除了榮昌生物，石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰也將迎來(lái)收獲，其ADC已進(jìn)入3期臨床。期待HER2領(lǐng)域有更多的ADC獲批上市，造福眾多相關(guān)腫瘤患者。